交叉 Aldol 的选择性控制策略
解决自缩合与多取代副反应:Mannich 反应 vs 特定烯醇等价物

Mannich 反应策略

核心思路:用甲醛 + 仲胺替代醛直接参与缩合,避免甲醛因无 α-H 而被反复进攻导致过度缩合。

反应组成:酮 + 甲醛 + 仲胺盐酸盐 (如 Me₂NH·HCl) → β-氨基酮 (Mannich 碱)。

后续转化:β-氨基酮经 Hofmann 消除或 Cope 消除,可生成 exo-methylene enone (α,β-不饱和酮)。

应用:在 Robinson 增环反应中作为 Michael 受体的前体,构建类固醇骨架。

特定烯醇等价物策略

锂烯醇化物:LDA / -78°C 完全去质子化,动力学控制优先在取代较少一侧形成烯醇盐 (不对称酮)。

硅基烯醇醚:弱碱 (Et₃N) + TMSCl 捕获烯醇,需 Lewis 酸 (TiCl₄) 催化与醛反应,适合醛-醛交叉。

锌烯醇化物 (Reformatsky):α-溴代酯 + Zn 粉,温和不进攻酯羰基,避免酯自缩合,专一与醛/酮反应。

选择原则:底物易自缩合 → 预制成烯醇等价物;需区域控制 → LDA 动力学;酯底物 → Reformatsky。

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